Reakce na infekci odhaluje překvapivou flexibilitu nervové soustavy

Ať už jste člověk ve městě, nebo hlístice v Petriho misce, život vám může připravit různé překážky. Co potřebujete, je nervová soustava dostatečně flexibilní, aby se s nimi vypořádala. V nové studii neurovědci z MIT ukazují, jak i jednoduchý živočich může znovu využít nervové obvody a chemické signály, neboli „neuromodulátory“, ve svém mozku, aby zmobilizoval adaptivní reakci na infekci. Studie proto může poskytnout model pro pochopení toho, jak mozky ve složitějších organismech, včetně nás samotných, dokáží využívat své zdroje k zvládání proměnlivých vnitřních stavů.

„Neuromodulátory hrají klíčovou roli ve spojování změn ve vnitřních stavech živočichů s jejich chováním,“ píší vědci ve své práci, která byla nedávno publikována v Nature Communications. „Jak kombinace neuromodulátorů uvolňovaných z různých neuronálních zdrojů řídí rozmanité vnitřní stavy, které živočichové vykazují, zůstává otevřenou otázkou.“

Když hlístice C. elegans krmili infekčními bakteriemi Pseudomonas, jedly méně a staly se letargičtější. Když se výzkumníci podívali do nervové soustavy, aby zjistili, jak k tomuto chování dochází, zjistili, že hlístice zcela změnila role několika ze svých 302 neuronů a některých peptidů, které vylučují po celém mozku k modulaci chování. Systémy, které reagovaly na stres v jednom případě nebo na sytost v druhém, byly překonfigurovány tak, aby se vypořádaly s infekcí.

„Jedná se o otázku, jak se přizpůsobit prostředí s nejvyšší možnou flexibilitou vzhledem k sadě neuronů a neuromodulátorů, které máte,“ říká postdoktorandka Sreeparna Pradhan, spoluautorka nové studie v Nature Communications. „Jak dosáhnout maximální sady dostupných možností?“

Výzkum, jehož cílem bylo to zjistit, proběhl v laboratoři senior autora Steve Flavell, docenta na Picowerově institutu pro učení a paměť a na katedře neurověd a kognitivních věd a výzkumníka Howard Hughes Medical Institute. Pradhan, která byla během práce podporována stipendiem z K. Lisa Yang Brain-Body Center MIT, spolupracovala s bývalou absolventkou Flavell Lab, Gurrein Madan, na vedení výzkumu.

Pradhan říká, že tým během studie objevil několik překvapení, včetně toho, že neuropeptid zvaný FLP-13 zcela změnil svou funkci u infikovaných zvířat ve srovnání se zvířaty, která zažívaly jiné formy stresu. Předchozí výzkum ukázal, že když jsou hlístice vystaveny tepelnému stresu, neuron zvaný ALA uvolňuje FLP-13, aby způsobil, že se hlístice dostanou do klidového stavu, podobnému spánku. Ale když hlístice v nové studii konzumovaly bakterie Pseudomonas, skupina jiných neuronů uvolnila FLP-13, aby bojovala proti klidovému stavu a umožnila hlísticím déle přežít. Mezitím ALA převzala během nemoci zcela jinou roli: vedla útok na potlačení krmení emisí jiné skupiny peptidů.

Komplexní přístup

Aby tým pochopil, jak hlístice reagovaly na infekci, sledoval mnoho rysů chování hlístic po několik dní a prováděl genetické manipulace, aby prozkoumal základní mechanismy, které jsou v platnosti. Také zaznamenávali aktivitu v celých mozcích hlístic. Tento druh komplexního pozorování a experimentování je obtížné dosáhnout u složitějších zvířat, ale relativní jednoduchost C. elegans z něj dělá vhodný testovací systém, říká Pradhan. Přístup týmu také umožnil učinit mnoho neočekávaných zjištění.

Pradhan například nečekala, že neuron ALA se ukáže být neuronem, který potlačuje krmení, ale když jejich chování pozorovala dostatečně dlouho, začala si uvědomovat, že snížené krmení vzniká z toho, že hlístice si berou malé přestávky, které by si normálně nebraly. Protože s Madanem manipulovali s více než tuctem genů, o kterých si mysleli, že by mohly ovlivňovat chování a krmení hlístice, zahrnula další gen zvaný ceh-17, o kterém si před lety přečetla, že se zdá, že podporuje epizody „mikrosnu“ u hlístic. Když gen ceh-17 vyřadili, zjistili, že tyto hlístice po infekci nesnížily krmení na rozdíl od normálních zvířat. Stalo se tak, že ceh-17 je konkrétně potřebný pro správnou funkci ALA, a proto si tým uvědomil, že ALA by mohla být zapojena do chování snižujícího krmení.

Aby si byli jisti, poté vyřadili různé peptidy, které ALA uvolňuje, a zjistili, že když vyřadili konkrétně tři, flp-24, nlp-8 a flp-7, infikované hlístice nevykazovaly po infekci snížené krmení. To potvrdilo, že ALA řídí chování snižující krmení emisí těchto tří peptidů.

Mezitím Pradhan a Madan ukázali, že když infikovaným hlísticím chyběl flp-13, přešly do klidového stavu mnohem dříve než infikované hlístice s dostupným peptidem. Je pozoruhodné, že hlístice, které klidový stav bojovaly, žily déle. Zjistili, že boj proti klidovému stavu závisel na FLP-13 pocházejícím ze čtyř neuronů (I5, I1, ASH a OLL), ale ne z ALA. Další experimenty ukázaly, že FLP-13 působil na široce rozšířený neuropeptid receptor zvaný DMSR-1, aby zabránil klidovému stavu.

Krátké zdřímnutí

Posledním velkým překvapením studie bylo, že klidový stav, který infekce Pseudomonas vyvolává u hlístic, není stejný jako jiné formy ospalosti, které se objevují v jiných souvislostech, jako je po sytosti nebo tepelném stresu. V těchto případech se hlístice neprobudí snadno (lehkým postrčením), ale během infekce byl jejich klidový stav snadno zvratný. Spíše to vypadalo jako letargie než spánek. Díky schopnosti laboratoře zobrazovat veškerou nervovou aktivitu během chování, Pradhan a Madan rozpoznali, že neuron zvaný ASI byl během epizod letargie obzvláště aktivní. Toto pozorování se dále potvrdilo, když ukázali, že sekrece peptidu DAF-7 neuronem ASI byla nezbytná pro vznik klidového stavu u infikovaných zvířat.

Celkově studie ukázala, že hlístice znovu využívají a překonfigurovávají – někdy až do úplného zvrácení – funkce neuronů a peptidů, aby zmobilizovaly adaptivní reakci na infekci, na rozdíl od jiného problému, jako je stres. Výsledky proto vrhají světlo na otázku, jejíž vyřešení bylo obtížné. Jak mozky používají svůj repertoár buněk, obvodů a neuromodulátorů, aby se vypořádaly s tím, co jim život přinese? Alespoň část odpovědi se zdá být přepracováním stávajících komponent, spíše než vytvářením jedinečných pro každou situaci.

„Stavy stresu, sytosti a infekce nejsou vyvolávány jedinečnými sadami neuromodulátorů,“ napsali autoři ve své práci. „Místo toho může být jedna větší sada neuromodulátorů nasazena z různých zdrojů a v různých kombinacích, aby specifikovala tyto různé vnitřní stavy.“

Kromě Pradhan, Madan a Flavell jsou dalšími autory článku Di Kang, Eric Bueno, Adam Atanas, Talya Kramer, Ugur Dag, Jessica Lage, Matthew Gomes, Alicia Kun-Yang Lu a Jungyeon Park.

Podpora výzkumu pocházela z Picowerova institutu, Freedom Together Foundation, K. Lisa Yang Brain-Body Center a Yang Tan Collective na MIT; Národních institutů zdraví; McKnight Foundation; Alfred P. Sloan Foundation; a Howard Hughes Medical Institute.