Umělá inteligence prozkoumává 3D strukturu genomu

Dva metry DNA jsou stlačeny do jádra každé lidské buňky, které má průměr pouhé setiny milimetru. Aby se vešla do tak malého prostoru, musí se genom složit do komplexní struktury známé jako chromatin, tvořený DNA a proteiny. Struktura chromatinu pak pomáhá určovat, které geny se v dané buňce budou exprimovat. Neurony, buňky kůže a imunitní buňky exprimují různé geny v závislosti na tom, které z jejich genů jsou přístupné pro transkripci.

Experimentální dekódování těchto struktur je časově náročný proces, což ztěžuje srovnání 3D struktur genomu nalezených v různých typech buněk. Profesor Bin Zhang z MIT k řešení této výzvy přistupuje výpočetním způsobem, s využitím počítačových simulací a generativní umělé inteligence pro určení těchto struktur.

„Regulace genové exprese závisí na 3D struktuře genomu, takže v naději, že plně porozumíme těmto strukturám, bychom mohli pochopit, odkud pochází tato buněčná diverzita,“ říká Zhang, docent chemie.

Od farmy do laboratoře

Zhang se začal o chemii zajímat, když jeho o čtyři roky starší bratr koupil laboratorní vybavení a začal doma provádět experimenty.

„Přinášel domů zkumavky a nějaké reagencie a dělal tam experimenty. Tehdy jsem vlastně nevěděl, co dělá, ale byl jsem opravdu fascinován všemi jasnými barvami, kouřem a pachy, které mohly z reakcí vzejít. To mě opravdu upoutalo,“ říká Zhang.

Jeho bratr se později stal první osobou z Zhangovy venkovské vesnice, která šla na vysokou školu. To bylo poprvé, kdy Zhang tušil, že by mohl usilovat o budoucnost jinou, než sledovat kroky svých rodičů, kteří byli farmáři v čínské provincii Anhui.

„Když jsem vyrůstal, nikdy by mě nenapadlo dělat vědu nebo pracovat jako učitel na americké univerzitě,“ říká Zhang. „Když můj bratr šel na vysokou školu, to mi skutečně otevřelo perspektivu a uvědomil jsem si, že nemusím jít v šlépějích svých rodičů a stát se farmářem. To mě vedlo k myšlence, že bych mohl jít na vysokou školu a studovat více chemie.“

Zhang navštěvoval Univerzitu vědy a technologie v Hefei v Číně, kde studoval chemickou fyziku. Studia si užíval a objevil výpočetní chemii a výpočetní výzkum, které se staly jeho novou fascinací.

„Výpočetní chemie kombinuje chemii s dalšími předměty, které miluji – matematiku a fyziku – a vnáší do jinak spíše empirických pravidel pocit přísnosti a uvažování,“ říká. „Mohl jsem použít programování k řešení zajímavých chemických problémů a velmi rychle testovat vlastní nápady.“

Po ukončení studia se rozhodl pokračovat ve studiu ve Spojených státech, o kterých si vzpomněl, že si je „vrcholem akademie“. Na Caltechu pracoval s Thomasem Millerem, profesorem chemie, který používal výpočetní metody k pochopení molekulárních procesů, jako je skládání proteinů.

Ve svém doktorském výzkumu studoval transmembránový protein, který působí jako kanál umožňující dalším proteinům procházet buněčnou membránou. Tento protein, zvaný translocon, může také otevírat boční bránu v membráně, takže proteiny, které mají být zabudovány do membrány, mohou vystupovat přímo do membrány.

„Je to opravdu pozoruhodný protein, ale nebylo jasné, jak funguje,“ říká Zhang. „Vytvořil jsem výpočetní model, abych pochopil molekulární mechanismy, které určují, jaké jsou molekulární vlastnosti, které umožňují určitým proteinům jít do membrány, zatímco jiné proteiny se vylučují.“

Obracející se k genomu

Po ukončení postgraduálního studia se Zhangův výzkumný zájem přesunul z proteinů na genom. Na Riceově univerzitě absolvoval postdoktorální studium u Petera Wolynese, profesora chemie, který učinil mnoho klíčových objevů v dynamice skládání proteinů. V době, kdy se Zhang připojil k laboratoři, Wolynes zaměřil svou pozornost na strukturu genomu a Zhang se rozhodl udělat totéž.

Na rozdíl od proteinů, které mají tendenci mít vysoce strukturované oblasti, které lze studovat pomocí rentgenové krystalografie nebo kryo-EM, je DNA velmi kulovitá molekula, která se k těmto typům analýzy nehodí.

O několik let dříve, v roce 2009, výzkumníci z Broad Institute, University of Massachusetts Medical School, MIT a Harvard University vyvinuli techniku ​​pro studium struktury genomu křížovým propojením DNA v jádru buňky. Výzkumníci pak mohou určit, které segmenty jsou umístěny blízko sebe, rozdrcením DNA na mnoho malých kousků a jejich sekvenováním.

Zhang a Wolynes použili data generovaná touto technikou, známou jako Hi-C, k prozkoumání otázky, zda DNA tvoří uzly, když je kondenzována v jádru, podobně jako se může zamotat řetězec vánočních světel, když se nacpe do krabice pro skladování.

„Kdyby DNA byla prostě jako běžný polymer, očekávali byste, že se zamotá a vytvoří uzly. To by však mohlo být pro biologii velmi škodlivé, protože genom tam jen pasivně nesedí. Musí projít buněčným dělením a také všechny tyto molekulární mechanismy musí interagovat s genomem a přepisovat ho do RNA, a mít uzly by vytvořilo mnoho zbytečných překážek,“ říká Zhang.

Zjistili, že na rozdíl od vánočních světel DNA netvoří žádné uzly ani když je zabalena do buněčného jádra, a vytvořili výpočetní model, který jim umožňuje testovat hypotézy o tom, jak se genomu daří těmto zamotání vyhnout.

Od svého nástupu na MIT v roce 2016 Zhang nadále vyvíjí modely toho, jak se genom chová ve 3D prostoru, s využitím molekulárně dynamických simulací. V jedné oblasti výzkumu jeho laboratoř studuje, jak rozdíly mezi strukturami genomu neuronů a dalších mozkových buněk vedou k jejich jedinečným funkcím, a zkoumá také, jak nesprávné skládání genomu může vést k chorobám, jako je Alzheimerova choroba.

Pokud jde o propojení struktury a funkce genomu, Zhang věří, že generativní metody AI budou také nezbytné. V nedávné studii on a jeho studenti uvedli nový výpočetní model ChromoGen, který používá generativní AI k předpovědi 3D struktur genomických oblastí na základě jejich DNA sekvencí.

„Myslím si, že v budoucnu budeme mít obě komponenty: generativní AI a také přístupy založené na teoretické chemii,“ říká. „Pěkně se doplňují a umožňují nám jak budovat přesné 3D struktury, tak chápat, jak tyto struktury vznikají z podkladových fyzikálních sil.“