Nový přístup k vakcínám by mohl pomoci v boji proti budoucím koronavirovým pandemiím
Sdílet na sociálních sítích:
Nanopartikelová vakcína slibuje ochranu proti mnoha variantám SARS-CoV-2 a příbuzným virům, které by se mohly přenést na člověka.

Experimentální vakcína vyvinutá výzkumníky z MIT a Caltechu by mohla nabídnout ochranu proti vznikajícím variantám SARS-CoV-2, stejně jako proti příbuzným koronavirům, známým jako sarbecoviry, které se mohou přenést ze zvířat na člověka.
\nKromě SARS-CoV-2, viru způsobujícího COVID-19, patří mezi sarbecoviry – podrod koronavirů – také virus, který vedl k propuknutí původní SARS na začátku 2000. let. Sarbecoviry, které v současnosti cirkulují u netopýrů a jiných savců, by se v budoucnu mohly potenciálně rozšířit i na člověka.
\nPřipojením až osmi různých verzí receptorově vazebných proteinů (RBD) sarbecovirů k nanopartiklům vytvořili výzkumníci vakcínu, která vytváří protilátky rozpoznávající oblasti RBD, které zůstávají nezměněny napříč všemi kmeny virů. To značně ztěžuje virům evoluci tak, aby unikly protilátkám vyvolaným vakcínou.
\n„Tato práce je příkladem toho, jak může být plodné spojení výpočtů a imunologických experimentů,“ říká Arup K. Chakraborty, profesor John M. Deutch Institute na MIT a člen MIT's Institute for Medical Engineering and Science a Ragon Institute of MIT, MGH a Harvard University.
\nChakraborty a Pamela Bjorkmanová, profesorka biologie a biologického inženýrství na Caltechu, jsou hlavními autory studie, která vyšla dnes v časopise Cell. Hlavními autory článku jsou Eric Wang PhD '24, postdoktorand Caltechu Alexander Cohen a doktorand Caltechu Luis Caldera.
\nNová studie navazuje na projekt zahájený v laboratoři Bjorkmanové, ve které ona a Cohen vytvořili „mozaikový“ 60-mer nanopartikel, který prezentuje osm různých proteinů RBD sarbecovirů. RBD je část virového hrotového proteinu, která viru pomáhá proniknout do hostitelských buněk. Je to také oblast hrotového proteinu koronaviru, která je obvykle cílena protilátkami proti sarbecovirům.
\nRBD obsahují některé oblasti, které jsou variabilní a mohou snadno mutovat, aby unikly protilátkám. Většina protilátek generovaných mRNA vakcínami proti COVID-19 cílí na tyto variabilní oblasti, protože jsou snáze přístupné. To je jeden z důvodů, proč je třeba mRNA vakcíny aktualizovat, aby držely krok s výskytem nových kmenů.
\nKdyby se výzkumníkům podařilo vytvořit vakcínu, která stimuluje produkci protilátek cílících na oblasti RBD, které se nemohou snadno měnit a jsou sdíleny napříč virové kmeny, mohla by nabídnout širší ochranu proti celé řadě sarbecovirů.
\nTaková vakcína by musela stimulovat B buňky, které mají receptory (které se pak stanou protilátkami), které cílí na tyto sdílené, neboli „konzervované“, oblasti. Když se B buňky cirkulující v těle setkají s vakcínou nebo jiným antigenem, jejich receptory B buněk, z nichž každý má dvě „paže“, jsou účinněji aktivovány, pokud jsou k dispozici dvě kopie antigenu pro vazbu na každou paži. Konzervované oblasti mají tendenci být méně přístupné receptorům B buněk, takže pokud nanopartikelová vakcína prezentuje pouze jeden typ RBD, B buňky s receptory, které se váží na přístupnější variabilní oblasti, se s největší pravděpodobností aktivují.
\nAby se tomu zabránilo, výzkumníci z Caltechu navrhli nanopartikelovou vakcínu, která obsahuje 60 kopií RBD z osmi různých příbuzných sarbecovirů, které mají různé variabilní oblasti, ale podobné konzervované oblasti. Protože na každém nanopartiklu je zobrazeno osm různých RBD, je nepravděpodobné, že by se vedle sebe ocitly dva identické RBD. Proto, když se receptor B buňky setká s nanopartikelovým imunogenem, je pravděpodobnější, že se B buňka aktivuje, pokud její receptor rozpozná konzervované oblasti RBD.
\n„Koncept vakcíny spočívá v tom, že souběžným zobrazením všech těchto různých RBD na nanopartiklu vybíráme B buňky, které rozpoznávají konzervované oblasti, které jsou mezi nimi sdíleny,“ říká Cohen. „V důsledku toho vybíráme B buňky, které jsou více křížově reaktivní. Proto by odpověď protilátek byla více křížově reaktivní a potenciálně by se dosáhlo širší ochrany.“
\nVe studiích prováděných na zvířatech výzkumníci ukázali, že tato vakcína, známá jako mozaiková-8, vyvolala silné protilátkové odpovědi proti různým kmenům SARS-CoV-2 a dalších sarbecovirů a chránila před výzvami jak SARS-CoV-2, tak SARS-CoV (původní SARS).
\nPoté, co byly tyto studie publikovány v letech 2021 a 2022, spojili se výzkumníci z Caltechu s laboratoří Chakrabortyho na MIT, aby se věnovali výpočetním strategiím, které by jim umožnily identifikovat kombinace RBD, které by vyvolaly ještě lepší protilátkové odpovědi proti širší škále sarbecovirů.
\nPod vedením Wang zahájili výzkumníci z MIT dva různé přístupy – nejprve rozsáhlou výpočetní prohlídku mnoha možných mutací RBD SARS-CoV-2 a za druhé analýzu přirozeně se vyskytujících proteinů RBD ze zoonotických sarbecovirů.
\nV prvním přístupu výzkumníci začali s původním kmenem SARS-CoV-2 a vygenerovali sekvence přibližně 800 000 kandidátů RBD provedením substitucí na místech, o kterých je známo, že ovlivňují vazbu protilátek na variabilní části RBD. Poté tyto kandidáty prověřili na jejich stabilitu a rozpustnost, aby se ujistili, že vydrží připojení k nanopartiklu a injekci jako vakcíny.
\nZ zbývajících kandidátů výzkumníci vybrali 10 na základě toho, jak se lišily jejich variabilní oblasti. Poté je použili k vytvoření mozaikových nanopartiklů potažených buď dvěma nebo pěti různými proteiny RBD (mozaikové-2COM a mozaikové-5COM).
\nVe svém druhém přístupu místo mutace sekvencí RBD výzkumníci vybrali sedm přirozeně se vyskytujících proteinů RBD a použili výpočetní techniky k výběru RBD, které se od sebe lišily v oblastech, které jsou variabilní, ale si zachovaly své konzervované oblasti. Tyto použili k vytvoření další vakcíny, mozaikové-7COM.
\nJakmile výzkumníci vyrobili RBD-nanopartikly, vyhodnotili každý z nich u myší. Poté, co každá myš dostala tři dávky jedné z vakcín, výzkumníci analyzovali, jak dobře výsledné protilátky vázaly a neutralizovaly sedm variant SARS-CoV-2 a čtyři další sarbecoviry.
\nPorovnali také mozaikové nanopartikelové vakcíny s nanopartiklem, na kterém byl zobrazen pouze jeden typ RBD, a s původním mozaikovým-8 částicom z jejich studií z let 2021, 2022 a 2024. Zjistili, že mozaikové-2COM a mozaikové-5COM překonaly obě tyto vakcíny a mozaikové-7COM vykazovalo nejlepší odpovědi ze všech. Mozaikové-7COM vyvolalo protilátky s vazbou na většinu testovaných virů a tyto protilátky dokázaly také zabránit virům v proniknutí do buněk.
\nVýzkumníci viděli podobné výsledky, když testovali nové vakcíny u myší, které byly dříve očkovány dvouvalentní mRNA vakcínou proti COVID-19.
\n„Chtěli jsme simulovat skutečnost, že lidé již byli infikováni a/nebo očkováni proti SARS-CoV-2,“ říká Wang. „U předem očkovaných myší mozaikové-7COM konzistentně poskytuje nejvyšší titry vazby pro varianty SARS-CoV-2 i pro další sarbecoviry.“
\nLaboratoř Bjorkmanové obdržela finanční prostředky od Koalice pro přípravu na epidemie, aby provedla klinickou studii mozaikové-8 RBD-nanopartikelu. Doufají také, že uvedou mozaikové-7COM, které v současné studii dosahovalo lepších výsledků, do klinických studií. Výzkumníci plánují pracovat na přepracování vakcín tak, aby mohly být dodávány jako mRNA, což by usnadnilo jejich výrobu.
\nVýzkum byl financován stipendiem pro postgraduální studium Národní vědecké nadace, Národním institutem zdraví, Wellcome Leap, nadací Billa a Melindy Gatesových, Koalicí pro přípravu na epidemie a Caltech Merkin Institute for Translational Research.
Související články
Může hluboké učení transformovat prevenci srdečního selhání?
Od laboratoře k lůžku pacienta a dál
Nový přístup k léčbě vzácných dětských nemocí?
Sdílet na sociálních sítích:
Komentáře