Biologové identifikovali cíle pro nové léčby rakoviny slinivky břišní

Výzkumníci z MIT a Dana-Farber Cancer Institute objevili skupinu peptidů exprimovaných v buňkách rakoviny slinivky břišní, které by mohly být slibným cílem pro terapie s T buňkami a další přístupy k útoku na nádory slinivky břišní.

Tyto molekuly, známé jako kryptické peptidy, se produkují z sekvencí v genomu, o kterých se nepředpokládalo, že kódují proteiny. Takové peptidy se mohou nacházet i v některých zdravých buňkách, ale v této studii výzkumníci identifikovali přibližně 500 peptidů, které se zdají být přítomny pouze v nádorech slinivky břišní.

Výzkumníci také ukázali, že mohou generovat T buňky cílící na tyto peptidy. Tyto T buňky dokázaly napadat organoidy nádorů slinivky břišní odvozené od buněk pacientů a ve studii na myších významně zpomalily růst nádoru.

„Rakovina slinivky břišní patří k nejobtížněji léčitelným typům rakoviny. Tato studie identifikuje neočekávanou zranitelnost v buňkách rakoviny slinivky břišní, kterou bychom mohli terapeuticky využít,“ říká Tyler Jacks, profesor biologie na MIT a člen Koch Institute for Integrative Cancer Research.

Jacks a William Freed-Pastor, lékařský vědec v Hale Family Center for Pancreatic Cancer Research na Dana-Farber Cancer Institute a asistent profesora na Harvard Medical School, jsou hlavními autory studie, která vyšla dnes v časopise Science. Zackery Ely PhD '22 a Zachary Kulstad, bývalý výzkumný technik na Dana-Farber Cancer Institute a Koch Institute, jsou hlavními autory článku.

Kryptické peptidy

Rakovina slinivky břišní má jednu z nejnižších pětiletých přežívání ze všech typů rakoviny – přibližně 10 procent pacientů přežije pět let po diagnóze.

Většina pacientů s rakovinou slinivky břišní dostává kombinaci chirurgie, radiační terapie a chemoterapie. Imunoterapie, jako jsou inhibitory kontrolních bodů, které jsou navrženy tak, aby pomohly stimulovat vlastní T buňky těla k útoku na nádorové buňky, obvykle nejsou proti nádorům slinivky břišní účinné. Terapie, které využívají T buňky navržené k útoku na nádory, však v klinických studiích ukázaly slib.

Tyto terapie zahrnují programování T-buněčného receptoru (TCR) T buněk k rozpoznání specifického peptidu nebo antigenu nalezeného na nádorových buňkách. Probíhá mnoho snah o identifikaci nejúčinnějších cílů a výzkumníci našli některé slibné antigeny, které se skládají z mutovaných proteinů, které se často objevují při sekvenování genomů rakoviny slinivky břišní.

V nové studii se tým z MIT a Dana-Farber chtěl rozšířit tento výzkum na vzorky tkání od pacientů s rakovinou slinivky břišní, a to pomocí imunoppeptidomiky – strategie, která zahrnuje extrakci peptidů prezentovaných na povrchu buňky a následnou identifikaci peptidů pomocí hmotnostní spektrometrie.

Pomocí nádorových vzorků od přibližně tuctu pacientů výzkumníci vytvořili organoidy – trojrozměrné útvary, které částečně replikují strukturu slinivky břišní. Analýza imunoppeptidomiky, kterou vedli Jennifer Abelin a Steven Carr na Broad Institute, zjistila, že většina nových antigenů nalezených v nádorových organoidech byly kryptické antigeny. Kryptické peptidy byly pozorovány u jiných typů nádorů, ale toto je poprvé, co byly nalezeny u nádorů slinivky břišní.

Každý nádor exprimoval v průměru asi 250 kryptických peptidů a celkem výzkumníci identifikovali asi 1 700 kryptických peptidů.

„Jakmile jsme začali dostávat data zpět, bylo jasné, že to byla zdaleka nejhojnější nová třída antigenů, a proto jsme se na ni zaměřili,“ říká Ely.

Výzkumníci poté provedli analýzu zdravých tkání, aby zjistili, zda se některé z těchto kryptických peptidů nacházejí v normálních buňkách. Zjistili, že přibližně dvě třetiny z nich se nacházely také alespoň v jednom typu zdravé tkáně, takže zbývá asi 500 peptidů, které se zdají být omezeny na buňky rakoviny slinivky břišní.

„Ty jsou podle nás velmi dobrými cíli pro budoucí imunoterapie,“ říká Freed-Pastor.

Programované T buňky

Aby otestovali, zda by tyto antigeny mohly mít potenciál jako cíle pro léčbu na bázi T buněk, výzkumníci vystavovali asi 30 specifických protinádorových antigenů nezralým T buňkám a zjistili, že 12 z nich mohlo generovat velké populace T buněk cílících na tyto antigeny.

Výzkumníci poté navrhli novou populaci T buněk, aby exprimovaly tyto T-buněčné receptory. Tyto upravené T buňky dokázaly zničit organoidy pěstované z buněk nádorů slinivky břišní odvozených od pacientů. Navíc, když výzkumníci implantovali organoidy do myší a poté je léčili upravenými T buňkami, růst nádoru byl významně zpomalil.

Toto je poprvé, kdy někdo prokázal použití T buněk cílících na kryptické peptidy k zabíjení buněk nádorů slinivky břišní. I když nádory nebyly úplně eradikovány, výsledky jsou slibné a je možné, že zabíjecí schopnost T buněk by se mohla v budoucí práci posílit, říkají výzkumníci.

Laboratoř Freed-Pastora také začíná pracovat na vakcíně cílící na některé z kryptických antigenů, která by mohla pomoci stimulovat T buňky pacientů k útoku na nádory exprimující tyto antigeny. Taková vakcína by mohla zahrnovat kolekci antigenů identifikovaných v této studii, včetně těch, které se často nacházejí u více pacientů.

Tato studie by mohla také pomoci výzkumníkům při navrhování jiných typů terapií, jako jsou T-buněčné angažéry – protilátky, které se váží na antigen na jedné straně a na T buňky na druhé straně, což jim umožňuje přesměrovat jakoukoli T buňku k zabití nádorových buněk.

Jakákoli potenciální vakcína nebo T-buněčná terapie je pravděpodobně několik let od testování u pacientů, říkají výzkumníci.

Výzkum byl částečně financován Hale Family Center for Pancreatic Cancer Research, Lustgarten Foundation, Stand Up To Cancer, Pancreatic Cancer Action Network, Burroughs Wellcome Fund, Conquer Cancer Young Investigator Award, National Institutes of Health a National Cancer Institute.