Vědci objevili potenciální nové cíle pro léky proti Alzheimerově chorobě

Vědci z MIT identifikovali několik nových potenciálních cílů pro léčbu nebo prevenci Alzheimerovy choroby kombinací dat z rozsáhlých souborů. Studie odhalila geny a buněčné dráhy, které dosud nebyly s Alzheimerovou chorobou spojeny, včetně jedné zapojené do opravy DNA. Objev nových cílů pro léky je klíčový, protože mnoho dosud vyvinutých léků proti Alzheimerově chorobě nebylo tak úspěšných, jak se očekávalo.

Ve spolupráci s výzkumníky z Harvard Medical School tým využil data z lidí a octomilek k identifikaci buněčných drah spojených s neurodegenerací. To jim umožnilo identifikovat další dráhy, které mohou přispívat k rozvoji Alzheimerovy choroby.

„Všechny důkazy naznačují, že do progrese Alzheimerovy choroby je zapojeno mnoho různých drah. Je multifaktoriální, a to může být důvod, proč je tak obtížné vyvinout účinné léky,“ říká Ernest Fraenkel, profesor zdravotnických věd a technologie na MIT a hlavní autor studie. „Budeme potřebovat nějakou kombinaci léčebných postupů, které zasáhnou různé části této choroby.“

Hlavním autorem článku, který vyšel v časopise Nature Communications, je Matthew Leventhal.

Alternativní dráhy

V posledních několika desetiletích mnoho studií naznačovalo, že Alzheimerova choroba je způsobena hromaděním amyloidních plaků v mozku, což spouští kaskádu událostí vedoucích k neurodegeneraci.

Bylo vyvinuto několik léků, které blokují nebo rozkládají tyto plaky, ale tyto léky obvykle nemají dramatický vliv na progresi choroby. V naději na identifikaci nových cílů pro léky mnoho vědců nyní pracuje na odhalování dalších mechanismů, které by mohly přispívat k rozvoji Alzheimerovy choroby.

„Jednou z možností je, že Alzheimerova choroba může mít více příčin a že i u jednoho člověka může existovat několik přispívajících faktorů,“ říká Fraenkel. „Takže i když je amyloidní hypotéza správná – a jsou tací, kteří si to nemyslí – je třeba znát tyto další faktory. A pokud dokážete zasáhnout všechny příčiny choroby, máte větší šanci ji zablokovat a možná i zvrátit některé ztráty.“

Aby se pokusili identifikovat některé z těchto faktorů, Fraenkelova laboratoř spolupracovala s Mel Feany, profesorkou patologie na Harvard Medical School a genetičkou specializující se na genetiku octomilek.

S použitím octomilek jako modelu Feany a další v její laboratoři provedli screening, ve kterém vyřadili téměř každý konzervovaný gen exprimovaný v neuronových buňkách octomilek. Pak změřili, zda měl každý z těchto genových knockdownů nějaký vliv na věk, ve kterém se u octomilek rozvíjí neurodegenerace. To jim umožnilo identifikovat asi 200 genů, které neurodegeneraci urychlují.

Některé z nich již byly spojeny s neurodegenerací, včetně genů pro amyloidní prekurzorový protein a pro proteiny zvané preseniliny, které hrají roli ve tvorbě amyloidních proteinů.

Výzkumníci pak tato data analyzovali pomocí síťových algoritmů, které Fraenkelova laboratoř vyvíjela v posledních několika letech. Jedná se o algoritmy, které dokáží identifikovat spojení mezi geny, které mohou být zapojeny do stejných buněčných drah a funkcí.

V tomto případě bylo cílem pokusit se propojit geny identifikované ve screeningu octomilek se specifickými procesy a buněčnými drahami, které by mohly přispívat k neurodegeneraci. K tomu výzkumníci spojili data z octomilek s několika dalšími datovými soubory, včetně genomických dat z postmortální tkáně pacientů s Alzheimerovou chorobou.

První fáze jejich analýzy ukázala, že mnoho genů identifikovaných ve studii octomilek také s věkem klesá u lidí, což naznačuje, že mohou být zapojeny do neurodegenerace u lidí.

Síťová analýza

V další fázi své studie výzkumníci začlenili další data relevantní pro Alzheimerovu chorobu, včetně dat eQTL (expression quantitative trait locus) – míra toho, jak různé varianty genů ovlivňují hladiny exprese určitých proteinů.

Pomocí svých algoritmů optimalizace sítě na těchto datech výzkumníci identifikovali dráhy, které spojují geny s jejich potenciální rolí ve vývoji Alzheimerovy choroby. Tým si vybral dvě z těchto drah, na které se ve nové studii zaměřil.

První je dráha, která dosud nebyla spojena s Alzheimerovou chorobou, související s modifikací RNA. Síť naznačila, že když chybí jeden ze dvou genů v této dráze – MEPCE a HNRNPA2B1 – neurony se stávají zranitelnějšími vůči Tauovým spleti, které se tvoří v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou. Výzkumníci tento efekt potvrdili snížením exprese těchto genů ve studiích na octomilkách a v lidských neuronech odvozených z indukovaných pluripotentních kmenových buněk (IPSCs).

Druhá dráha uvedená v této studii je zapojena do opravy poškození DNA. Tato síť zahrnuje dva geny zvané NOTCH1 a CSNK2A1, které již byly spojeny s Alzheimerovou chorobou, ale ne v kontextu opravy DNA. Oba geny jsou nejznámější pro svou roli v regulaci růstu buněk.

V této studii výzkumníci zjistili důkazy, že když tyto geny chybí, hromadí se v buňkách poškození DNA, a to dvěma různými cestami poškození DNA. Hromadění neopravené DNA již dříve prokázalo, že vede k neurodegeneraci.

Nyní, když byly tyto cíle identifikovány, výzkumníci doufají, že budou spolupracovat s jinými laboratořemi, aby pomohli prozkoumat, zda léky, které je cílí, by mohly zlepšit zdraví neuronů. Fraenkel a další výzkumníci pracují na použití IPSC od pacientů s Alzheimerovou chorobou k generování neuronů, které by mohly být použity k vyhodnocení takových léků.

„Hledání léků proti Alzheimerově chorobě se dramaticky zrychlí, když budou k dispozici velmi dobré, robustní experimentální systémy,“ říká. „Blížíme se k bodu, kdy se setkává několik skutečně inovativních systémů. Jedním z nich jsou lepší experimentální modely založené na IPSC a druhým jsou výpočetní modely, které nám umožňují integrovat obrovské množství dat. Když tyto dva systémy dospějí současně, což je to, co se chystáme zažít, pak si myslím, že dosáhneme průlomů.“

Výzkum byl financován Národními instituty zdraví.