Dopamin signalizuje, kdy se strachu lze zbavit

Nebezpečí přichází, ale také odchází, a když tak učiní, mozek dostane \"signál klid“, který ho naučí potlačit strach. Nová studie na myších provedená neurovědci z MIT ukazuje, že tímto signálem je uvolňování dopaminu podél specifického interregionálního mozkového obvodu. Výzkum proto určuje potenciálně kritický mechanismus duševního zdraví, který obnovuje klid, když funguje, ale prodlužuje úzkost nebo dokonce posttraumatickou stresovou poruchu, když nefunguje.

\"Dopamin je nezbytný k zahájení vyhasínání strachu,\" říká Michele Pignatelli di Spinazzola, spoluautor nové studie z laboratoře hlavního autora Susumu Tonegawy, profesora biologie a neurověd na RIKEN-MIT Laboratory for Neural Circuit Genetics v rámci Picower Institute for Learning and Memory na MIT a výzkumníka Howard Hughes Medical Institute (HHMI).

V roce 2020 Tonegawův tým ukázal, že učení se bát a následné učení se, kdy to již není nutné, je výsledkem soutěže mezi populacemi buněk v oblasti mozku zvané amygdala. Když se myš naučí, že místo je \"nebezpečné\" (protože tam dostane slabý elektrický šok na nohu), paměť strachu je zakódována neurony v přední části bazolaterální amygdaly (aBLA), které exprimují gen Rspo2. Když se myš poté naučí, že místo již není spojeno s nebezpečím (protože tam chvíli počká a šok se neopakuje), neurony v zadní bazolaterální amygdaly (pBLA), které exprimují gen Ppp1r1b, zakódují novou paměť vyhasínání strachu, která překoná původní hrůzu. Je pozoruhodné, že stejné neurony kódují pocity odměny, což pomáhá vysvětlit, proč se cítíme tak dobře, když si uvědomíme, že očekávané nebezpečí pominulo.

V nové studii se tým, vedený bývalými členy Xiangyu Zhang a Katelyn Flick, snažil určit, co vede tyto neurony amygdaly k zakódování těchto pamětí. Přísná série experimentů, o nichž tým informuje v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences, ukazuje, že je to dopamin poslaný do různých populací amygdaly z odlišných skupin neuronů ve ventrolaterální oblasti tegmentální (VTA).

\"Naše studie odhaluje přesný mechanismus, kterým dopamin pomáhá mozku odnaučit se strachu,\" říká Zhang, který také vedl studii z roku 2020 a nyní je seniorním partnerem ve firmě Orbimed, investiční firmě ve zdravotnictví. \"Zjistili jsme, že dopamin aktivuje specifické neurony amygdaly spojené s odměnou, které zase řídí vyhasínání strachu. Nyní vidíme, že odnaučení se strachu není jen o jeho potlačení - je to pozitivní proces učení poháněný odměňovacím mechanismem mozku. To otevírá nové cesty k pochopení a potenciální léčbě poruch souvisejících se strachem, jako je PTSD.\"

Zapomínání strachu

VTA byla hlavním podezřelým laboratoře, že je zdrojem signálu, protože oblast je dobře známá pro kódování překvapivých zkušeností a instruování mozku dopaminem, aby se z nich učil. První série experimentů v článku použila několik metod pro trasování nervových obvodů, aby se zjistilo, zda a jak se buňky ve VTA a amygdaly propojují. Zjistili jasný vzorec: Neurony Rspo2 byly cíleny dopaminergními neurony v přední a levé a pravé straně VTA. Neurony Ppp1r1b dostávaly dopaminergní vstup od neuronů ve středních a zadních částech VTA. Hustota spojení byla u neuronů Ppp1r1b větší než u neuronů Rspo2.

Trasování obvodů ukázalo, že dopamin je dostupný neuronům amygdaly, které kódují strach a jeho vyhasínání, ale záleží těmto neuronům na dopaminu? Tým ukázal, že skutečně exprimují receptory \"D1\" pro neuromodulátor. V souladu s mírou dopaminové konektivity měly buňky Ppp1r1b více receptorů než neurony Rspo2.

Dopamin dělá mnoho věcí, takže další otázkou bylo, zda jeho aktivita v amygdale skutečně korelovala s kódováním strachu a jeho vyhasínáním. Pomocí metody pro sledování a vizualizaci v mozku sledoval tým dopamin v amygdale, když myši podstoupily třídenní experiment. První den šly do prostoru, kde zažily tři slabé šoky na nohy. Druhý den se vrátily do prostoru na 45 minut, kde nezažily žádné nové šoky - nejprve myši ztuhly v očekávání šoku, ale poté se po asi 15 minutách uvolnily. Třetí den se vrátily znovu, aby se otestovalo, zda skutečně vyhladily strach, který prokázaly na začátku druhého dne.

Sledování aktivity dopaminu ukázalo, že během šoků v první den měly neurony Rspo2 větší odezvu na dopamin, ale v počátečních chvílích druhého dne, když očekávané šoky nepřišly a myši se přestaly třást, neurony Ppp1r1b vykazovaly silnější dopaminovou aktivitu. Ještě překvapivější je, že myši, které se nejlépe naučily vyhasit svůj strach, také vykazovaly nejsilnější dopaminový signál u těchto neuronů.

Kauzální souvislosti

Závěrečné série experimentů se snažily ukázat, že dopamin není jen dostupný a spojen s kódováním strachu a jeho vyhasínáním, ale také je skutečně způsobuje. V jedné sadě se obrátily k optogenetice, technologii, která umožňuje vědcům aktivovat nebo ztlumit neurony různými barvami světla. A skutečně, když ztlumili dopaminergní vstupy VTA v pBLA, oslabili vyhasínání strachu. Když aktivovali tyto vstupy, urychlili vyhasínání strachu. Vědce překvapilo, že když aktivovali dopaminergní vstupy VTA do aBLA, mohli obnovit strach i bez jakýchkoli nových šoků na nohy, čímž oslabili vyhasínání strachu.

Druhým způsobem, jak potvrdili kauzální roli dopaminu při kódování strachu a jeho vyhasínání, bylo manipulování s dopaminovými receptory neuronů amygdaly. U neuronů Ppp1r1b nadměrná exprese dopaminových receptorů oslabila vzpomínku na strach a podpořila vyhasínání, zatímco snížení receptorů oslabilo vyhasínání strachu. U buněk Rspo2 mezitím snížení receptorů snížilo chování ztuhnutí.

\"Ukázali jsme, že vyhasínání strachu vyžaduje dopaminergní aktivitu VTA v neuronech pBLA Ppp1r1b pomocí optogenetické inhibice terminálů VTA a knock-downu receptorů D1 specifických pro buněčný typ v těchto neuronech,\" napsali autoři.

Vědci ve studii opatrně upozorňují, že ačkoli identifikovali \"výukový signál\" pro učení se vyhasínání strachu, širší fenomén vyhasínání strachu probíhá v celém mozku, a nikoliv jen v tomto jediném obvodu.

Ale obvod se zdá být klíčovým uzlem, který by měli zohlednit vývojáři léků a psychiatři, když bojují proti úzkosti a PTSD, říká Pignatelli di Spinazzola.

\"Učení se strachu a vyhasínání strachu poskytují silný rámec pro studium generalizované úzkosti a PTSD,\" říká. \"Naše studie zkoumá základní mechanismy, které naznačují více cílů pro translační přístup, jako je pBLA a použití dopaminergní modulace.\"

Marianna Rizzo je také spoluautorkou studie. Podpora výzkumu pocházela z RIKEN Center for Brain Science, HHMI, Freedom Together Foundation a Picower Institute.