Vysokotučná dieta narušuje buněčný metabolismus a vede k přibývání na váze

Konzumace vysokotučné stravy může vést k různým zdravotním problémům – nejen k přibývání na váze, ale také ke zvýšenému riziku diabetu a dalších chronických onemocnění.

Na buněčné úrovni probíhají v reakci na vysokotučnou stravu stovky změn. Vědci z MIT nyní zmapovali některé z těchto změn, se zaměřením na dysregulaci metabolických enzymů, která je spojena s přibýváním na váze.

Jejich studie provedená na myších ukázala, že vysokotučná dieta ovlivňuje stovky enzymů zapojených do metabolismu cukru, lipidů a proteinů, a že tato narušení vedou ke zvýšené inzulínové rezistenci a akumulaci škodlivých molekul zvaných reaktivní formy kyslíku. Tyto účinky byly výraznější u samců než u samic.

Vědci také ukázali, že většina poškození může být zvrácena podáváním antioxidantů myším spolu s vysokotučnou stravou.

„Za podmínek metabolického stresu mohou být enzymy ovlivněny tak, aby produkovaly škodlivější stav, než jaký byl původně,“ říká Tigist Tamir, bývalá postdoktorandka MIT. „Pak to, co jsme ukázali studií s antioxidanty, je, že je můžete dostat do jiného stavu, který je méně dysfunkční.“

Tamir, která je nyní docentkou biochemie a biofyziky na Lékařské fakultě Univerzity Severní Karolíny v Chapel Hill, je hlavní autorkou nové studie, která vyšla dnes v časopise Molecular Cell. Forest White, profesor biologického inženýrství a člen Koch Institute for Integrative Cancer Research na MIT, je hlavním autorem článku.

Metabolické sítě

V předchozí práci laboratoř Whitea zjistila, že vysokotučná dieta stimuluje buňky k aktivaci mnoha stejných signálních drah, které jsou spojeny s chronickým stresem. V nové studii se vědci chtěli zaměřit na roli enzymatické fosforylace v těchto reakcích.

Fosforylace, neboli přidání fosfátové skupiny, může aktivitu enzymu zapnout nebo vypnout. Tento proces, který je řízen enzymy zvanými kinázy, dává buňkám způsob, jak rychle reagovat na podmínky prostředí jemným doladěním aktivity existujících enzymů v buňce.

Mnoho enzymů zapojených do metabolismu – přeměny potravy na stavební kameny klíčových molekul, jako jsou proteiny, lipidy a nukleové kyseliny – je známo, že podléhá fosforylaci.

Vědci začali analýzou databází lidských enzymů, které mohou být fosforylovány, s důrazem na enzymy zapojené do metabolismu. Zjistili, že mnoho metabolických enzymů, které podléhají fosforylaci, patří do třídy zvané oxidoreduktázy, které přenášejí elektrony z jedné molekuly na druhou. Takové enzymy jsou klíčové pro metabolické reakce, jako je glykolýza – rozklad glukózy na menší molekulu zvanou pyruvát.

Mezi stovkami enzymů, které vědci identifikovali, jsou IDH1, který se podílí na rozkladu cukru za účelem získání energie, a AKR1C1, který je nezbytný pro metabolismus mastných kyselin. Vědci také zjistili, že mnoho fosforylovaných enzymů je důležitých pro regulaci reaktivních forem kyslíku, které jsou nezbytné pro mnoho buněčných funkcí, ale mohou být škodlivé, pokud se jich v buňce nahromadí příliš mnoho.

Fosforylace těchto enzymů může vést k tomu, že se stanou buď aktivnějšími, nebo méně aktivními, když spolupracují na reakci na příjem potravy. Většina metabolických enzymů identifikovaných v této studii je fosforylována na místech nacházejících se v oblastech enzymu, které jsou důležité pro vazbu na molekuly, na které působí, nebo pro tvorbu dimerů – párů proteinů, které se spojují a tvoří funkční enzym.

„Tigistina práce skutečně kategoricky ukázala význam fosforylace při regulaci toku skrz metabolické sítě. Je to základní znalost, která vyplývá z této systematické studie, kterou provedla, a je to něco, co není klasicky zachyceno v učebnicích biochemie,“ říká White.

Ztráta rovnováhy

Aby prozkoumali tyto účinky na zvířecím modelu, vědci porovnali dvě skupiny myší, jednu, která dostávala vysokotučnou stravu, a druhou, která konzumovala normální stravu. Zjistili, že celkově fosforylace metabolických enzymů vedla k dysfunkčnímu stavu, ve kterém byly buňky v redoxní nerovnováze, což znamená, že jejich buňky produkovaly více reaktivních forem kyslíku, než kolik dokázaly neutralizovat. Tyto myši také přibývaly na váze a vyvinuly inzulínovou rezistenci.

„V kontextu pokračující vysokotučné stravy to, co vidíme, je postupný odklon od redoxní homeostázy směrem k onemocnění podobnému nastavení,“ říká White.

Tyto účinky byly mnohem výraznější u samců myší než u samic. Samice myší byly lépe schopny kompenzovat vysokotučnou stravu aktivací drah zapojených do zpracování tuku a jeho metabolismu pro jiné účely, zjistili vědci.

„Jedna z věcí, kterou jsme se dozvěděli, je, že celkový systémový účinek těchto fosforylačních událostí vedl, zejména u samců, ke zvýšené nerovnováze v redoxní homeostáze. Vykazovali mnohem více stresu a mnohem více fenotypu metabolické dysfunkce ve srovnání se samicemi,“ říká Tamir.

Vědci také zjistili, že pokud podali myším, které byly na vysokotučné stravě, antioxidant zvaný BHA, mnoho z těchto účinků bylo zvráceno. Tyto myši vykazovaly významné snížení přibývání na váze a nestaly se prediabetické, na rozdíl od ostatních myší krmených vysokotučnou stravou.

Zdá se, že léčba antioxidanty vede buňky zpět do vyváženějšího stavu s menším počtem reaktivních forem kyslíku, říkají vědci. Navíc metabolické enzymy u těchto myší vykazovaly systémové přepojení a změněný stav fosforylace.

„Prožívají mnoho metabolických dysfunkcí, ale pokud podáte něco, co to vyrovná, pak mají dostatečné rezervy, aby si udržely jakousi normálnost,“ říká Tamir. „Studie naznačuje, že se v buňkách biochemicky děje něco, co je přivede do jiného stavu – ne do normálního stavu, jen do jiného stavu, ve kterém jsou nyní na úrovni tkání a organismu myši zdravější.“

Ve své nové laboratoři na Univerzitě Severní Karolíny nyní Tamir plánuje dále zkoumat, zda by léčba antioxidanty mohla být účinným způsobem prevence nebo léčby metabolické dysfunkce spojené s obezitou a jaký by byl optimální časový harmonogram takové léčby.

Výzkum byl částečně financován z Fondu Burroughs Wellcome, Národního institutu pro rakovinu, Národních ústavů zdraví, Ludwigova centra na MIT a Centra pro precizní onkologii na MIT.