Vybavení buněk logickými branami v boji proti rakovině

Jedním z nejzajímavějších vývojů v léčbě rakoviny je vlna nových buněčných terapií, které trénují imunitní systém pacienta k útoku na rakovinné buňky. Tyto terapie zachránily životy pacientů s určitými agresivními typy rakoviny, u nichž existovalo jen málo dalších možností. Většina těchto terapií funguje tak, že učí imunitní buňky rozpoznávat a napadat specifické proteiny na povrchu rakovinných buněk.

Bohužel, většina proteinů nalezených na rakovinných buňkách není unikátní pouze pro nádory. Často se vyskytují i na zdravých buňkách, což ztěžuje agresivní cílení rakoviny bez vyvolání nebezpečných útoků na jinou tkáň. Tento problém omezil použití buněčných terapií na malou podmnožinu rakovinných onemocnění.

Nyní společnost Senti Bio pracuje na vytvoření chytřejších buněčných terapií pomocí syntetické biologie. Společnost, kterou založili bývalý člen fakulty MIT a současný výzkumný pracovník MIT Tim Lu a profesor James Collins, vybavuje buňky genovými obvody, které umožňují buňkám vnímat a reagovat na své okolí.

Lu, který studoval informatiku na MIT, popisuje přístup Senti jako programování živých buněk tak, aby se chovaly více jako počítače – reagující na specifické biologické signály s logikou \"pokud/pak\", stejně jako počítačový kód.

\"Vyvinuli jsme buněčnou terapii, která říká: 'Znič vše, co vykazuje rakovinný cíl, ale šetři vše, co má tento zdravý cíl',\" vysvětluje Lu. \"Navzdory slibu určitých rakovinných cílů mohou nastat problémy, když jsou exprimovány na zdravých buňkách, které chceme chránit. Naše technologie logických bran byla navržena tak, aby rozpoznávala a vyhýbala se zabíjení těchto zdravých buněk, což otevírá celé spektrum dalších typů rakoviny, které nemají jeden čistý cíl, a které nyní můžeme potenciálně řešit. To je síla vkládání těchto logických bran do buněk.\"

Hlavní léková kandidátka společnosti má pomoci pacientům s akutní myeloidní leukémií (AML), kteří prodělali relaps nebo nereagují na jiné terapie. Prognóza pro takové pacienty je špatná, ale raná data z první klinické studie společnosti ukázala, že dva z prvních tří pacientů, které Senti léčilo, zaznamenali úplnou remisí, kdy následné testy kostní dřeně neodhalily jedinou rakovinnou buňku.

\"Je to v podstatě jedna z nejlepších odpovědí, jakou můžete u tohoto onemocnění získat, takže jsme byli opravdu nadšení, když jsme to viděli,\" říká Lu, který působil na fakultě MIT, než v roce 2022 odešel vést Senti.

Senti očekává, že na nadcházejícím setkání Americké asociace pro výzkum rakoviny (AACR) na konci dubna zveřejní další data o pacientech.

\"Naše průlomová práce v Senti ukazuje, že je možné využít technologie syntetické biologie k vytváření programovatelných, chytrých léků k léčbě pacientů s rakovinou,\" říká Collins, který je v současné době profesorem lékařského inženýrství a vědy na MIT. \"Je to nesmírně vzrušující a ukazuje, jak lze využít syntetické biologické obvody, v tomto případě logické brány, k navrhování vysoce účinných, další generace živých léčiv.\"

Od informatiky k péči o rakovinu

Lu se jako student elektrotechniky a informatiky inspiroval projektem Human Genome Project, mezinárodním závodem o sekvenování lidského genomu. Později vstoupil do programu Harvard-MIT Health Sciences and Technology (HST), v jehož rámci získal doktorát z elektrotechniky a biomedicínského zobrazování na MIT a doktorát z medicíny na Harvardu. Během této doby pracoval v laboratoři svého budoucího spoluzakladatele Senti Jamese Collinse, průkopníka syntetické biologie.

V roce 2010 se Lu připojil k MIT jako asistent profesor s dvojí pozicí na odděleních biologického inženýrství a elektrotechniky a informatiky. Během následujících 14 let vedl skupinu syntetické biologie na MIT a založil několik biotechnologických společností, včetně Engine Biosciences a Tango Therapeutics, které také vyvíjejí přesné léčby rakoviny.

V roce 2015 skupina výzkumníků, včetně Lu a profesora MIT Philippa Sharpa, publikovala výzkum, který ukazoval, že mohou používat genové obvody k tomu, aby imunitní buňky selektivně reagovaly na nádorové buňky ve svém okolí.

\"Jedna z prvních věcí, kterou jsme publikovali, se zaměřila na myšlenku logických bran v živých buňkách,\" říká Lu. \"Počítač má brány 'a', 'nebo' a 'ne', které mu umožňují provádět výpočty, a my jsme začali publikovat genové obvody, které implementují logiku do živých buněk. Tyto obvody umožňují buňkám detekovat signály a poté činit logická rozhodnutí, jako například 'Měli bychom se zapnout nebo vypnout?'.\"

Přibližně v té době začaly být první buněčné terapie a imunoterapie rakoviny schvalovány Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a zakladatelé viděli svou technologii jako způsob, jak tyto přístupy posunout na další úroveň. Oficiálně založili Senti Bio v roce 2016, přičemž Lu si vzal sabatický rok z MIT, aby působil jako generální ředitel.

Společnost získala licenci na technologii od MIT a následně vylepšila buněčné logické brány tak, aby mohly pracovat s více typy inženýrských imunitních buněk, včetně T buněk a \"přirozených zabíječských\" buněk. Buňky Senti mohou reagovat na specifické proteiny, které existují na povrchu jak rakovinných, tak zdravých buněk, aby se zvýšila selektivita.

\"Nyní můžeme vytvořit buněčnou terapii, kde buňka sama rozhoduje, zda má zabít rakovinnou buňku nebo ušetřit zdravou buňku, i když jsou tyto buňky vedle sebe,\" říká Lu. \"Pokud nemůžete rozlišovat mezi rakovinnými a zdravými buňkami, dojde k nežádoucím vedlejším účinkům, nebo nemusíte být schopni zasáhnout rakovinu tak silně, jak byste chtěli. Ale jakmile to dokážete, existuje mnoho způsobů, jak maximalizovat vaši palebnou sílu proti rakovinným buňkám.\"

Naděje pro pacienty

Hlavní klinická studie Senti se zaměřuje na pacienty s relabujícími nebo refrakterními krevními rakovinami, včetně AML. Zde je odkaz na studii.

\"Samozřejmě, nejdůležitější je získat dobrou odpověď pro pacienty,\" říká Lu. \"Ale provádíme také další vědeckou práci, abychom potvrdili, že logické brány fungují tak, jak očekáváme, u lidí. Na základě těchto informací můžeme poté nasadit logické brány do dalších terapeutických indikací, jako jsou solidní nádory, kde máte mnoho stejných problémů s hledáním cíle.\"

Další společnost, která se spojila se Senti, aby využila některé technologie Senti, má také probíhající ranou klinickou studii u rakoviny jater. Senti také spolupracuje s dalšími společnostmi na aplikaci své technologie genových obvodů v oblastech jako je regenerativní medicína a neurověda.

\"Myslím, že je to širší než jen buněčné terapie,\" říká Lu. \"Věříme, že pokud to dokážeme prokázat u AML, povede to k zásadně novému způsobu diagnostiky a léčby rakoviny, kde budeme schopni jednoznačně identifikovat a cílit rakovinné buňky a šetřit zdravé buňky. Doufáme, že se to stane celou novou třídou léků do budoucna.\"