U myší s Downovým syndromem zlepšuje 40Hz světelná a zvuková stimulace poznávání, neurogenezi a konektivitu

Stále více studií z různých laboratoří ukazuje na neurologické přínosy expozice lidských dobrovolníků nebo zvířecích modelů světelné, zvukové a/nebo hmatové stimulaci na „gama“ frekvenci mozkových rytmů 40 Hz. V nejnovějším výzkumu v Picowerově institutu pro učení a paměť a Alana centru pro Downův syndrom na MIT vědci zjistili, že 40Hz senzorická stimulace zlepšila kognitivní funkce a konektivitu obvodů a podpořila růst nových neuronů u myší geneticky upravených tak, aby modelovaly Downovův syndrom.

Li-Huei Tsai, profesorka na MIT a hlavní autorka nové studie v PLOS ONE, říká, že výsledky jsou povzbudivé, ale zároveň varuje, že je zapotřebí mnohem více práce k ověření, zda by metoda zvaná GENUS (gama modulace pomocí senzorické stimulace) mohla přinést klinické přínosy pro lidi s Downovým syndromem. Její laboratoř zahájila malou studii s lidskými dobrovolníky na MIT.

„Ačkoli tato práce poprvé ukazuje příznivé účinky GENUS na Downovův syndrom pomocí nedokonalého myšího modelu, musíme být opatrní, protože zatím neexistují žádná data o tom, zda to funguje i u lidí,“ říká Tsai, která řídí Picowerův institut a Alana centrum a je členkou fakulty oddělení mozkových a kognitivních věd MIT.

Přesto říká, že nově publikovaný článek přidává důkazy o tom, že GENUS může podpořit rozsáhlou, obnovující „homeostatickou“ reakci v mozku při celé řadě patologií. Většina studií GENUS se zabývala Alzheimerovou chorobou u lidí nebo myší, ale jiné zjistily přínosy stimulace i u stavů jako je „chemo mozek“ a cévní mozková příhoda.

Přínosy u Downova syndromu

Ve studii výzkumný tým vedený postdoktorandem Mdem Rezaulem Islamem a Brennanem Jacksonem PhD '23 pracoval s běžně používaným myším modelem Downova syndromu „Ts65Dn“. Model reprodukuje klíčové aspekty poruchy, i když přesně neodráží lidský stav, který je způsoben nošením extra kopie chromozomu 21.

V první sérii experimentů v článku tým ukazuje, že hodina denně 40Hz světelné a zvukové expozice po dobu tří týdnů souvisela se značným zlepšením ve třech standardních testech krátkodobé paměti – dva zahrnovaly rozlišování novosti od familiarity a jeden zahrnoval prostorovou navigaci. Protože tyto typy paměťových úkolů zahrnují oblast mozku zvanou hipokampus, výzkumníci se podívali na neurální aktivitu tam a naměřili významné zvýšení indikátorů aktivity u myší, které dostávaly stimulaci GENUS, ve srovnání s těmi, které ji nedostávaly.

Aby lépe porozuměli tomu, jak stimulované myši mohly vykazovat zlepšenou kognitivní funkci, výzkumníci zkoumali, zda se v hipokampu změnilo, jak buňky exprimují své geny. K tomu tým použil techniku zvanou jednobunkkové RNA sekvenování, která poskytla výstup o tom, jak téměř 16 000 jednotlivých neuronů a dalších buněk přepisuje svou DNA do RNA, klíčového kroku v genové expresi. Mnoho genů, jejichž exprese se nejvýrazněji lišila u neuronů mezi myšími, které dostaly stimulaci, a těmi, které ji nedostaly, přímo souviselo s tvorbou a organizací spojení nervových obvodů zvaných synapse.

Pro potvrzení významu tohoto zjištění výzkumníci přímo zkoumali hipokampus u stimulovaných a kontrolních myší. Zjistili, že v kritické subregii, dentálním gyru, měly stimulované myši výrazně více synapsí.

Hloubkový ponor

Tým nejen zkoumal genovou expresi napříč jednotlivými buňkami, ale také analyzoval tato data, aby zjistil, zda existují vzorce koordinace napříč několika geny. Opravdu našli několik takových „modulů“ koexpresí. Některé z těchto důkazů dále podpořily myšlenku, že myši stimulované na 40 Hz dosáhly důležitých zlepšení v synaptické konektivitě, ale další klíčové zjištění zdůraznilo roli TCF4, klíčového regulátoru genové transkripce nezbytného pro generování nových neuronů, neboli „neurogeneze“.

Analýza genetických dat týmu naznačila, že TCF4 je u myší s Downovým syndromem nedostatečně exprimován, ale výzkumníci pozorovali zlepšenou expresi TCF4 u myší stimulovaných GENUS. Když výzkumníci šli do laboratoře, aby zjistili, zda myši také vykazují rozdíl v neurogenezi, našli přímé důkazy o tom, že stimulované myši vykazovaly v dentálním gyru více neurogeneze než nestimulované myši. Tato zvýšení exprese TCF4 a neurogeneze jsou pouze korelační, poznamenali výzkumníci, ale oni předpokládají, že zvýšení počtu nových neuronů pravděpodobně alespoň částečně vysvětluje zvýšení počtu nových synapsí a zlepšenou funkci krátkodobé paměti.

„Zvýšený počet pravděpodobných funkčních synapsí v dentálním gyru pravděpodobně souvisí se zvýšenou neurogenezí u dospělých, která byla pozorována u myší s Downovým syndromem po léčbě GENUS,“ říká Islam.

Tato studie je první, která dokumentuje, že GENUS souvisí se zvýšenou neurogenezí.

Analýza modulů genové exprese také přinesla další klíčové poznatky. Jedním z nich je, že shluk genů, jejichž exprese obvykle klesá s normálním stárnutím a u Alzheimerovy choroby, si u myší, které dostávaly 40Hz senzorickou stimulaci, udržel vyšší úroveň exprese.

A výzkumníci také našli důkazy o tom, že myši, které dostávaly stimulaci, si v hipokampu udržely více buněk, které exprimují Reelin. Neurony exprimující Reelin jsou zvláště zranitelné u Alzheimerovy choroby, ale exprese proteinu je spojena s kognitivní odolností při patologii Alzheimerovy choroby, kterou myši Ts65Dn vyvíjejí. Asi 90 procent lidí s Downovým syndromem vyvine Alzheimerovu chorobu, obvykle po 40. roce věku.

„V této studii jsme zjistili, že GENUS zvyšuje procento neuronů Reln+ v hipokampu myšího modelu Downova syndromu, což naznačuje, že GENUS může podporovat kognitivní odolnost,“ říká Islam.

Spolu s dalšími studiemi, říkají Tsai a Islam, nové výsledky přidávají důkazy o tom, že GENUS pomáhá stimulovat mozek na buněčné a molekulární úrovni, aby vyvolal homeostatickou odpověď na odchylky způsobené patologií onemocnění, ať už se jedná o neurodegeneraci u Alzheimerovy choroby, demyelinizaci u chemo mozku nebo deficity neurogeneze u Downova syndromu.

Autoři však také varovali, že studie měla omezení. Model Ts65Dn není jen nedokonalým odrazem lidského Downova syndromu, ale myši, které byly použity, byly všechny samci. Navíc kognitivní testy ve studii měřily pouze krátkodobou paměť. A konečně, zatímco studie byla novátorská v rozsáhlém zkoumání genové exprese v hipokampu při stimulaci GENUS, nezkoumal změny v jiných kognitivně kritických oblastech mozku, jako je prefrontální kůra.

Kromě Jacksona, Islama a Tsai jsou dalšími autory článku Maeesha Tasnim Naomi, Brooke Schatz, Noah Tan, Mitchell Murdock, Dong Shin Park, Daniela Rodrigues Amorim, Fred Jiang, S. Sebastian Pineda, Chinnakkaruppan Adaikkan, Vanesa Fernandez, Ute Geigenmuller, Rosalind Mott Firenze, Manolis Kellis a Ed Boyden.

Financování studie pocházelo z Alana centra pro Downův syndrom na MIT a nadace Alana USA, americké národní vědecké nadace, bankovní nadace La Caixa, dlouhodobého postdoktorandského stipendia Evropské organizace pro molekulární biologii, Barbary J. Weedonové, Henryho E. Singletona a rodiny Hubolowů.