Mikročástice s více dávkami vakcíny by mohly snížit potřebu opakovaných injekcí

Globálně není plně imunizováno 20 % dětí, což vede k 1,5 milionu úmrtí ročně na choroby, jimž lze předcházet očkováním. Přibližně polovina těchto nedostatečně imunizovaných dětí dostala alespoň jednu dávku vakcíny, ale nedokončila očkovací sérii, zatímco zbytek nedostal žádnou vakcínu.

Aby se usnadnilo dětem přijímání všech vakcín, výzkumníci z MIT pracují na vývoji mikročástic, které dokážou uvolnit svůj náklad týdny nebo měsíce po injekci. To by mohlo vést k vakcínám, které se podávají pouze jednou, s několika dávkami, které by se uvolňovaly v různých časových bodech.

Ve studii publikované v časopise Advanced Materials výzkumníci ukázali, že mohou tyto částice použít k dodání dvou dávek vakcíny proti záškrtu – jedna se uvolní okamžitě a druhá o dva týdny později. Myši, které dostaly tuto vakcínu, vygenerovaly stejně mnoho protilátek jako myši, které dostaly dvě samostatné dávky s odstupem dvou týdnů.

Výzkumníci nyní doufají, že prodlouží tyto intervaly, což by mohlo učinit částice užitečnými pro dodávání dětských vakcín, které se podávají v několika dávkách během několika měsíců, jako je vakcína proti obrně.

„Dlouhodobým cílem této práce je vyvinout vakcíny, které zpřístupní imunizaci – zejména dětem žijícím v oblastech, kde je obtížné dosáhnout zdravotnických zařízení. To zahrnuje venkovské oblasti Spojených států i části rozvojového světa, kde je omezená infrastruktura a lékařské kliniky,“ říká Ana Jaklenec, hlavní výzkumnice v MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research.

Jaklenec a Robert Langer, profesor David H. Koch Institute na MIT, jsou hlavními autory studie. Linzixuan (Rhoda) Zhang, absolventka MIT, která nedávno dokončila doktorát v chemickém inženýrství, je hlavní autorkou článku.

Vakcíny s vlastním posilováním

V posledních letech Jaklenec, Langer a jejich kolegové pracovali na částicích pro dodávání vakcín vyrobených z polymeru zvaného PLGA. V roce 2018 ukázali, že mohou použít tyto typy částic k dodání dvou dávek vakcíny proti obrně, které byly uvolněny s odstupem asi 25 dnů.

Nevýhodou PLGA je, že jak se částice pomalu rozkládají v těle, bezprostřední okolí se může stát kyselým, což může poškodit vakcínu obsaženou v částicích.

Tým MIT nyní pracuje na způsobech, jak tento problém v částicích PLGA překonat, a zkoumá také alternativní materiály, které by vytvořily méně kyselé prostředí. V nové studii, vedené Zhang, se výzkumníci rozhodli zaměřit na jiný typ polymeru, známý jako polyanhydrid.

„Cílem této práce bylo posunout obor vpřed tím, že prozkoumáme nové strategie k řešení klíčových problémů, zejména těch, které se týkají citlivosti na pH a degradace antigenu,“ říká Jaklenec.

Polyanhydridy, biologicky rozložitelné polymery, které Langer vyvinul pro dodávání léků před více než 40 lety, jsou velmi hydrofobní. To znamená, že jak se polymery postupně rozkládají v těle, produkty rozkladu se těžko rozpouštějí ve vodě a vytvářejí mnohem méně kyselé prostředí.

Polyanhydridy se obvykle skládají z řetězců dvou různých monomerů, které mohou být sestaveny v obrovském počtu možných kombinací. Pro tuto studii výzkumníci vytvořili knihovnu 23 polymerů, které se od sebe lišily na základě chemických struktur stavebních bloků monomerů a poměru dvou monomerů, které šly do finálního produktu.

Výzkumníci tyto polymery vyhodnotili na základě jejich schopnosti odolat teplotám alespoň 40 stupňů Celsia (mírném zvýšení oproti tělesné teplotě) a zda mohou zůstat stabilní během procesu, který je nutný k jejich vytvoření do mikročástic.

K výrobě částic výzkumníci vyvinuli proces zvaný razítková montáž polymerních vrstev, neboli SEAL. Nejprve použijí silikonové formy k vytvoření částic ve tvaru kalíšku, které mohou být naplněny vakcínovým antigenem. Poté se aplikuje víčko vyrobené ze stejného polymeru a utěsní se pomocí tepla. Polymery, které se ukázaly být příliš křehké nebo se ne zcela utěsnily, byly z fondu odstraněny, čímž zbylo šest nejlepších kandidátů.

Výzkumníci použili tyto polymery k navržení částic, které by dodávaly vakcínu proti záškrtu dva týdny po injekci, a dali je myším spolu s vakcínou, která byla uvolněna okamžitě. Čtyři týdny po první injekci ukázaly tyto myši srovnatelné hladiny protilátek jako myši, které dostaly dvě dávky s odstupem dvou týdnů.

Prodloužené uvolňování

V rámci své studie výzkumníci také vyvinuli model strojového učení, který jim pomohl prozkoumat faktory, které určují, jak dlouho trvá, než se částice rozloží v těle. Mezi tyto faktory patří typ monomerů, které tvoří materiál, poměr monomerů, molekulová hmotnost polymeru a kapacita zatížení, neboli kolik vakcíny se může do částice dostat.

Pomocí tohoto modelu byli výzkumníci schopni rychle vyhodnotit téměř 500 možných částic a předpovědět jejich čas uvolnění. Testovali několik z těchto částic v řízených pufrech a ukázali, že předpovědi modelu byly přesné.

V budoucí práci by tento model mohl také pomoci výzkumníkům vyvinout materiály, které by uvolňovaly svůj náklad po delších intervalech – měsíce nebo dokonce roky. To by je mohlo učinit užitečnými pro dodávání mnoha dětských vakcín, které vyžadují více dávek po několik let.

„Pokud chceme toto rozšířit na delší časové body, řekněme o více než měsíc nebo dokonce dále, máme určitě pro to několik způsobů, jako je zvýšení molekulové hmotnosti nebo hydrofobicity polymeru. Můžeme také potenciálně provést nějaké zkřížené spojení. Jedná se o další změny v chemii polymeru, aby se zpomalila kinetika uvolňování nebo aby se prodloužila doba retence částice,“ říká Zhang.

Výzkumníci nyní doufají, že prozkoumají použití těchto dodávacích částic pro jiné typy vakcín. Částice by se také mohly ukázat jako užitečné pro dodávání jiných typů léčiv, které jsou citlivé na kyselost a musí se podávat v několika dávkách, říkají.

„Tato technologie má široký potenciál pro vakcíny s jedinou injekcí, ale mohla by být také adaptována pro dodávání malých molekul nebo jiných biologických látek, které vyžadují trvanlivost nebo více dávek. Navíc může pojmout léky s citlivostí na pH,“ říká Jaklenec.

Výzkum byl částečně financován grantem Koch Institute Support (core) z Národního institutu pro rakovinu.